Ipertensione Polmonare: Impariamo a conoscerla

Per ipertensione polmonare si intende un aumento della pressione nel circolo polmonare. La circolazione polmonare ha come funzione quella di consentire l'ossigenazione del sangue venoso.

Il sangue proveniente da tutti gli altri organi raggiunge la parte destra del cuore e da qui viene pompato attraverso il circolo polmonare per permettere gli scambi gassosi al livello della componente aerea del polmone (alveoli). Per consentire che questi scambi avvengano in modo efficiente la superficie di contatto tra i piccoli vasi polmonari (capillari) e gli alveoli è molto ampia (circa 70m², le dimensioni di un piccolo appartamento!), ed è questo il motivo per cui la pressione nel circolo polmonare è circa otto volte più bassa rispetto alla circolazione sistemica (che porta il sangue a tutti gli altri organi: cervello, muscoli, pelle, reni, intestino).
Le malattie respiratorie possono causare un aumento della pressione polmonare, ma le forme più severe di ipertensione polmonare sono provocate da malattie che colpiscono direttamente il sistema vascolare polmonare (embolie polmonari ripetute, l'ipertensione polmonare primitiva e le forme "associate" a malattie come la sclerodermia, le cardiopatie congenite, infezioni da HIV, malattie del fegato).

In queste malattie i vasi polmonari sono in gran parte ostruiti per un ispessimento della parete e per la coagulazione del sangue al loro interno, causando una severa riduzione dell'albero vascolare polmonar (effetto potatura, vedi figura 1) e un enorme aumento della resistenza al flusso di sangue.
Spesso la pressione in arteria polmonare può aumentare di 3-4 volte rispetto i valori normali.In questa situazione la parte destra del cuore si adatta con difficoltà all'aumentato carico lavorativo, tende a dilatarsi e può non essere in grado di pompare una adeguata quantità di sangue nel circolo polmonare. I sintomi sono aspecifici, e frequentemente la diagnosi viene fatta tardivamente quando il paziente è fortemente limitato nelle sue attività quotidiane. I pazienti lamentano difficoltà respiratorie (affanno per sforzi lievi e talvolta a riposo), stanchezza, ritenzione di liquidi (gonfiore alle caviglie), pesantezza all'addome (gonfiore del fegato, accumulo di liquido nell'addome).

Sino a qualche anno fa l'unica terapia era costituita dai calcioantagonisti (un tipo di vasodilatatori) ma l'efficacia è limitata solo ad una piccola percentuale di pazienti (20-25%). L'unica speranza per gli altri pazienti era il trapianto polmonare o cuore-polmone sino all’introduzione nella pratica clinica di farmaci innovativi che hanno migliorato la qualità di vita dei pazienti, allungando la sopravvivenza.
In Italia si può stimare che vi siano tra 1500 e 2000 pazienti con Ipertensione Polmonare severa (comprendendo sia la forma primitiva, sia quelle associate), ma solo una parte di loro è in trattamento presso centri specializzati. E’ quindi importante un’opera di sensibilizzazione dei medici che trattano patologie che si associano ad Ipertensione Polmonare, per consentire l’invio dei pazienti con sospetta Ipertensione Polmonare nei centri che possano garantire una diagnosi tempestiva ed un trattamento adeguato.

Terapie per l’ipertensione polmonare

Epoprostenolo

Questo farmaco è un analogo della prostaciclina che è una sostanza prodotta dalle cellule che rivestono i vasi (endotelio) con una azione vasodilatratrice e di protezione del circolo. L'epoprostenolo si è dimostrato efficace nel ridurre la mortalità e nel migliore i sintomi anche nei pazienti che non si giovano dei calcio-antagonisti. Il trattamento con questa medicina è tuttavia complesso, in quanto deve essere infusa senza interruzione per via endovenosa attraverso un catetere posto a permanenza in una grossa vena del torace (Figura 2). Il catetere è in silicone pieghevole e viene inserito in sala operatoria, con anestesia locale. Ci si può fare la doccia ma non il bagno nè si può tantomeno nuotare.

Come funziona l'Epoprostenolo
L'epoprostenolo viene sintetizzato in laboratorio, ma agisce come una sostanza (prostaciclina) che si trova naturalmente nel nostro organismo. La sua azione si esplica in diversi modi: dilata i vasi sanguigni, impedisce alle piastrine di aggregarsi, migliora la funzione cardiaca, e rallenta la crescita delle cellule muscolari lisce. La sua azione può anche migliorare nel tempo (questa è la ragione per cui i pazienti che non rispondono bene durante il test di vasodilatazione acuta possono comunque essere messi in terapia). La pressione arteriosa polmonare e la pressione nell'atrio destro si riducono, la funzione cardiaca e la saturazione di ossigeno del sangue migliorano. I sintomi diminuiscono e in alcuni casi scompaiono. Questi cambiamenti si verificano dopo qualche settimana ma a volte anche dopo mesi. In alcuni pazienti il farmaco sembra addirittura far regredire il corso della malattia. La durata di azione del farmaco è molto breve (di soli pochi minuti), e dunque non può essere dato sotto forma di pillole. Come già detto deve essere somministrato per via intravenosa: un catetere viene posizionato nella vena succlavia, mentre una pompa della grandezza di un walkman, con una bustina contenente il farmaco, viene indossata in una parte del corpo (può essere legata alla cinta, o andare in un marsupio, in una borsetta o in uno zainetto).

Preparare la medicina
L’epoprostenolo si trova in forma di polvere essiccata al freddo, e deve essere mescolato con una soluzione liquida. Questa operazione deve essere fatta giornalmente, di solito dal paziente o da un membro della sua famiglia. La medicina deve essere conservata in un ambiente fresco e ad una temperatura inferiore ai 25 gradi. La dose è personalizzata e viene aumentata nel tempo.

Effetti collaterali
Gli effetti collaterali sono frequenti, ma nella maggior parte dei casi sono sopportabili e di solito diminuiscono man mano che l’organismo si abitua alla medicina (tendono ad aumentare ogni volta che si aumenta la dose, poi di nuovo si stabilizzano). I più frequenti sono: vampate, cefalea, dolore alle mascelle e alle gambe, nausea e diarrea.

Rischi di infezioni
La complicazione più frequente in corso di terapia con l’epoprostenolo è l'infezione legata alla presenza del catetere (accesso venoso). L’infezione si verifica in circa il 20% dei pazienti ogni anno (quindi in quasi tutti i pazienti nell’arco di cinque anni). È importante saperla prontamente riconoscere. I segni di un'infezione localizzata della pelle sono: rossore, dolore, secrezioni, gonfiore. I segni di un'infezione generalizzata (che interessa tutto il corpo) sono: febbre, tremore e brividi, peggioramento dei sintomi abituali.

Treprostinil

Il Treprostinil (citato spesso come UT-15, il nome usato nei trials clinici) è un analogo sintetico di prostaciclina più stabile dell’epoprostenolo. Rimane stabile a temperatura ambiente anche per cinque anni. L'azione del farmaco dura molto più a lungo di quella dell’epoprostenolo. Dilata i vasi sanguigni nei polmoni e ritarda il processo di proliferazione cellulare e la progressione del danno a livello della parete dei vasi sanguigni. La sua azione permette di evitare ulteriormente il restringimento del lume dei vasi. Inoltre fa incrementare la saturazione di ossigeno ed il volume del sangue arterioso, migliora la tolleranza all’esercizio fisico e prolunga la sopravvivenza e la qualità di vita di chi lo assume. Il Treprostinil viene somministrato con una piccola pompa portatile di infusione, grande circa come un telefono cellulare. I pazienti imparano ad inserire il catetere sotto la pelle, in un punto detto "punto di infusione". La maggior parte dei pazienti utilizza lo stesso punto di infusione per circa 3 giorni. Il farmaco non richiede miscelazioni o preparazioni speciali.

Effetti collaterali
Lo svantaggio principale di questo farmaco è il dolore nel luogo di infusione, che per alcuni pazienti può essere abbastanza severo. Il motivo per cui alcuni pazienti provano dolore ed altri no non è chiaro. Tuttavia col tempo il dolore, in coloro che lo avvertono e che continuano il trattamento, spesso sembra svanire o attenuarsi. I fastidi non sono dovuti alla presenza dell'ago che inietta la sostanza, ma potrebbero dipendere da un’irritazione ai terminali nervosi dovuta al farmaco. Il Treprostinil può avere gli stessi effetti collaterali del epoprostenolo, anche se in forma più lieve. Gli effetti includono: il dolore alla mascella, l'emicrania, il rossore facciale, la nausea, la diarrea ed il vomito. Alcuni individui possono anche sviluppare forme di sensibilità alla luce solare.

Iloprost

L’iloprost è un farmaco innovativo con una azione mirata sul polmone, impiegato per migliorare le condizioni cliniche dei pazienti affetti da ipertensione polmonare. L’iloprost grazie alla sua nuova e peculiare modalità di somministrazione (per via aerosolica) permette un’elevata ossigenazione del sangue e una drastica riduzione degli effetti collaterali sistemici, riscontrabili con altre terapie, quali l’ipotensione, la cefalea, la nausea e il vomito. Inoltre la somministrazione aerosolica dell’Iloprost offre l’immediato vantaggio di non dover ricorrere all’impiego di eventuali cateteri con il rischio di infezioni e trombosi.

Somministrazione medicinale
L’Iloprost deve essere somministrato attraverso particolari nebulizzatori atti a creare particelle nebulizzate del diametro di 2-5 µm, in maniera costante durante tutto il tempo dell’inalazione. Infatti particelle con un diametro superiore si fermerebbero nelle parti più alte delle vie respiratorie, mentre quelle con un diametro inferiore verrebbero eliminate durante l’espirazione. Quindi, solo le particelle con un diametro compreso nel range sopra menzionato sono in grado di raggiungere le parti più profonde del polmone. Il dosaggio del farmaco deve essere determinato individualmente con lo scopo di somministrare la massima dose tollerata.

Sono disponibili in commercio apparecchi, che possiedono requisiti adeguati e che utilizzano diversi meccanismi di nebulizzazione: o con un flusso di aria pressurizzata, che attraversa il liquido, con separazione delle particelle, oppure con un sistema che utilizza energia ad ultrasuoni. Il trattamento con l’Iloprost deve essere iniziato e controllato soltanto da parte di un medico con esperienza nel trattamento dell’ipertensione polmonare. La dose per ciascuna seduta inalatoria deve essere somministrata da 6 a 9 volte al giorno secondo le necessità e la tollerabilità individuale. La durata del trattamento dipende dallo stato clinico del paziente ed è a discrezione del medico.

Effetti collaterali
Gli effetti secondari dell’Iloprost possono includere una tosse fastidiosa, dolori alla mascella, nausea, diarrea, emicrania, rossori al viso al momento dell’inalazione e, occasionalmente, vomito (tali disturbi sono meno frequenti rispetto agli altri prostanoidi). Alcuni individui possono anche sviluppare sensibilità alla luce solare.

Bosentan

L’endotelina è una sostanza che si trova normalmente all'interno del corpo, prodotta nell’endotelio (lo strato di cellule che ricoprono il cuore e i vasi sanguigni). L’endotelina è un vasocostrittore molto potente che svolge un ruolo importante nel flusso del sangue, poiché vasocostringe i vasi e fa aumentare la pressione. Nell’ ipertensione polmonare il corpo produce endotelina in eccesso, contribuendo a diminuire il lume dei vasi polmonari e ad aumentare la pressione al loro interno. Nel corso degli ultimi anni numerosi studi hanno documentato il ruolo dell'endotelina nello sviluppo dell'ipertensione arteriosa polmonare come importante mediatore della proliferazione endoteliale e delle cellule muscolari lisce. Il bosentan è un antagonista dei recettori ETA e ETB dell’endotelina, ed è attivo per via orale. Contrastando l'azione dell’endotelina, il Bosentan può portare ad una riduzione della pressione sanguigna nei polmoni e procurare benessere al paziente. Sulla base di tali osservazioni alla fine degli anni 90 è stata testata l’efficacia del Bosentan nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare idiopatica o associata a malattie del connettivo. Questo farmaco ha dimostrato la propria efficacia nell’ipertensione arteriosa polmonare. Osservazioni recenti inoltre, sembrano suggerire una persistenza degli effetti terapeutici a lungo termine ed una riduzione della mortalità tra i pazienti che usano il bosentan rispetto ad un gruppo di controllo storico. Infine il farmaco si è dimostrato efficace nel trattamento dell’ ipertensione polmonare associata a cardiopatie congenite. Il Bosentan agevola il trattamento dell’ipertensione polmonare in quanto: si assume per bocca e richiede due sole somministrazioni al giorno.

Effetti collaterali
Il farmaco è generalmente ben tollerato; in circa il 10% dei pazienti si osserva un aumento degli enzimi epatici che tende a normalizzarsi riducendo il dosaggio o interrompendo il trattamento. Per questo motivo si sconsiglia l’utilizzo di bosentan in pazienti con una funzionalità epatica moderatamente o gravemente alterata o in pazienti con valori basali di transaminasi elevati. Gli effetti secondari segnalati includono anche la congestione nasale, l'emicrania, un aumento del flusso del sangue sulla pelle e sul volto (rossore al volto) e gonfiore agli arti inferiori.

Sildenafil

Si tratta di una molecola per la verità già molto conosciuta, essendo lo stesso principio attivo del famosissimo farmaco indicato per la disfunzione erettile. Tale farmaco è stato, negli ultimi anni, oggetto di studi clinici e sperimentazioni per patologie diverse da quella della sua indicazione, con risultati sorprendenti. Fino alla “ri-scoperta” di sildenafil, le terapie specifiche per l’ ipertensione polmonare miravano a correggere due alterazioni che si potevano presentare nei pazienti con ipertensione polmonare, la ridotta produzione di prostaciclina o l’aumentata produzione di endotelina-1. Il sildenafil va ad agire su una terza via, quella dell’ossido nitrico (NO). L’NO è un potente vasodilatatore e rappresenta uno dei più importanti fattori che regola il flusso polmonare. E’ prodotto dall’endotelio (le cellule che rivestono la superficie interna dei vasi sanguigni). Il sildenafil, inibendo un enzima specifico (la PDE5, fosfodiesterasi tipo 5), agisce amplificando l’effetto dell’NO, anche in quei pazienti che hanno un deficit della sua produzione. In ricerche sperimentali, è stato dimostrato come sildenafil non abbia solo un effetto vasodilatatorio, ma anche antiproliferativo sulle cellule muscolari lisce del distretto vascolare polmonare, spiegando in maniera ancora più convincente il suo effetto benefico nei pazienti con ipertensione polmonare. Gli effetti collaterali correlati al farmaco (7-12% dei pazienti) sono riconducibili al suo meccanismo di azione (vasodilatazione) e sono quindi facilmente prevedibili (mal di testa, rossore al viso, dispepsia), generalmente di lieve entità e tendono ad attenuarsi nel tempo. Raramente tali effetti collaterali portano alla sospensione della terapia, che è infatti sovrapponibile negli studi rispetto a quella del gruppo placebo. Anche negli studi a lungo termine effettuati con il sildenfil come il SUPER-2, con dosaggi che arrivano fino al triplo della dose registrata (80 mg tre volte al giorno), la tollerabilità si è mantenuta molto buona, con effetti collaterali di intensità lieve-moderata e con un’ottima compliance alla terapia. L’unica controindicazione del farmaco è l’associazione con nitrati (farmaci utilizzati da alcuni pazienti cardiopatici). Sildenafil potenzia l’effetto ipotensivo di questi farmaci, con potenziali gravi rischi per la salute del paziente.

Effetti collaterali
Durante l’utilizzo del sildenafil sono stati riscontrati i seguenti effetti secondari: Emicrania, aumento del flusso di sangue sulla pelle e sul volto ( rossore facciale), disturbi alla vista (chiazze blu), nausea o vertigini, congestione nasale, palpitazioni/aritmie, ipertensione/ipotensione, dolori muscolari, gonfiore alle gambe, dolore toracico.
Il fatto che un effetto secondario venga indicato non significa che tutti i pazienti in cura con questo farmaco lo debbano avvertire.

Sitaxentan

Il Sitaxentan è una nuova molecola in grado di inibire selettivamente il recettore ET-A dell’endotelina.
Il farmaco è attivo per via orale ed è sufficiente la monosomministrazione giornaliera per avere l’effetto desiderato.
I presupposti teorici di inibire selettivamente i recettori ET-A derivano dal fatto che questi ultimi sono i maggiori responsabili delle azioni negative dell’endotelina, tra cui la vasocostrizione e la proliferazione cellulare, senza interferire con gli effetti benefici di vasodilatazione ed antiproliferazione mediati dal recettore ET-B. Gli effetti del farmaco consistono in un miglioramento clinico delle condizioni emodinamiche del circolo polmonare. Il Sitaxentan è indicato nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare idiopatica o associata a patologia del tessuto connettivo.

Effetti secondari
Alla dose raccomandata, le reazioni avverse più comuni, correlate alla terapia, includono: la cefalea nel 15% dei pazienti, edema periferico e congestione nasale, entrambi nel 9% dei pazienti. Il Sitaxentan può dare un aumento degli enzimi epatici anche se in percentuale inferiore rispetto al Bosentan. Per questo motivo gli enzimi del fegato vanno controllati ogni mese ed il farmaco è controindicato nei pazienti con gravi patologie del fegato. Il Sitaxentan interagisce con l’anticoagulante orale aumentandone la concentrazione nel sangue, per cui occorre ridurre il dosaggio di quest’ultimo per arrivare alla concentrazione desiderata.
Il Sitaxentan è attualmente commercializzato nei principali paesi Europei, inclusa l’Italia.

Tutti i farmaci sino qui descritti si sono dimostrati efficaci nelle forme di ipertensione polmonare primitiva ed in alcune forme secondarie (malattie del connettivo). Vi sono studi non controllati che suggeriscono una possibile efficacia anche in altre forme secondarie ( ipertensione polmonare associata a cardiopatie congenite, infezione da HIV, utilizzo di anoressizzanti, malattie del fegato – ipertensione porto - polmonare, ipertensione polmonare secondaria ad embolia polmonare distale).

Interventi chirurgici per il trattamento dell’ipertensione polmonare.

Endoarterectomia polmonare a seguito di embolia polmonare

Questo tipo di intervento può essere eseguito nelle forme di ipertensione polmonare cronica tromboembolica o Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension degli Autori di lingua inglese (CTEPH). Questo tipo di ipertensione polmonare è dovuta a embolia polmonare (EP) non perfettamente guarita o ad episodi ricorrenti di EP. La comparsa di CTEPH può quindi rappresentare una delle possibili evoluzioni di una EP ovvero: completa guarigione con dissoluzione del tromboembolo (minoranza di pazienti); parziale guarigione, con una dissoluzione pressoché completa del coagulo di sangue (maggior parte dei casi); dissoluzione incompleta con ostruzione persistente di parte delle arterie polmonari con comparsa di ipertensione polmonare (CTEPH, piccola minoranza dei casi). Spesso i pazienti con CTEPH riferiscono di aver sofferto di uno o più episodi di EP acuta altre volte si tratta di episodi che non sono stati riconosciuti come EP e il trattamento è stato tardivo.
La reale incidenza della CTEPH non è nota. Negli Stati Uniti si verificano circa 600.000 casi di EP per anno, con una mortalità dell’ 8 - 25%; si ritiene che circa il 0,1-0,5% dei sopravvissuti vada incontro a CTEPH 6,7. Un recente studio italiano ha stimato che circa il 3% dei pazienti con EP possano sviluppare CTEPH dopo 2 anni dall’episodio di EP.
I sintomi della malattia sono uguali alle altre forme di ipertensione polmonare (affanno da sforzo, a riposo, segni di ritenzione idrica….). E’ importante arrivare ad una diagnosi precisa di CTEPH perché se le lesioni sono vicine all’origine dell’arteria polmonare è possibile effettuare un intervento chirurgico di disostruzione dell’arteria (endoarterectomia polmonare). L’intervento è piuttosto complesso con una mortalità intorno al 5-10%, ma i risultati sono molto buoni: nella maggioranza dei casi si riesce ad ottenere una normalizzazione dei valori di pressione polmonare! Quindi il rischio è ampiamente superato dai benefici dell’intervento. Non vi sono limiti di età e possono essere operati anche pazienti anziani (80 anni!) a patto che non abbiano altre malattie importanti (insufficienza renale, enfisema.. ). In Italia il centro che ha la maggiore esperienza è la Cardiochirurgia dell’Ospedale S. Matteo di Pavia che ha eseguito oltre 150 interventi di questo tipo con ottimi risultati.
I pazienti che sono stati operati devono seguire una terapia anticoagulante a vita e spesso devono essere sottoposti al posizionamento di un filtro cavale (un ombrellino che viene posizionato in una grossa vena che riporta il sangue verso il cuore dalle gambe e dall’addome. Questo sistema evita che coaguli di sangue, che si possono formare nelle vene, raggiungano il circolo polmonare). Nei casi in cui le ostruzioni dei vasi polmonari siano troppo distanti per essere rimosse chirurgicamente, non vi sono attualmente medicine sicuramente efficaci, esistono delle esperienze promettenti con il bosentan ed il sildenafil e sono in corso degli studi “controllati” per accertare l’utilità di questi farmaci.

Trapianto di Polmone
Rappresenta l’ultima arma per il trattamento delle forme più gravi di ipertensione polmonare che non rispondono alla terapia con le medicine. Per ottenere un risultato ottimale è importante che il trapianto non venga eseguito troppo presto o troppo tardi (in quest’ultimo caso il paziente avrebbe un rischio eccessivamente alto). E’ quindi importante che i medici che curano l’ipertensione polmonare siano in contatto con un centro che esegua il trapianto di polmone e decidano insieme con il chirurgo quando inserire in lista di attesa il paziente (si deve tenere conto che l’attesa media prima di eseguire un trapianto di polmone è tra i 18 e i 24 mesi). Per poter essere messi in lista per il trapianto di polmone bisogna rispondere ad alcune caratteristiche (età inferiore a 65 aa, assenza di altre malattie gravi (es. tumori), buona funzione renale ed epatica) ed essere in discrete condizioni generali e buon equilibrio psicologico. Ovviamente i nuovi polmoni devono essere di una grandezza adeguata per l’altezza del ricevente, e deve esserci una certa compatibilità tra il donatore ed il ricevente (stesso gruppo sanguigno). L’intervento viene solitamente eseguito trapiantando un organo per volta (trapianto bilaterale sequenziale) iniziando dal polmone più danneggiato. Dopo l’intervento il paziente riceve una terapia che faccia “accettare” il nuovo organo (terapia immunosoppressiva) ed evitare “crisi di rigetto”. Le terapie attuali sono piuttosto efficaci, ma espongono il paziente al rischio di infezioni. Per tale motivo il paziente trapiantato deve essere controllato periodicamente per il rigetto e le infezioni. Complessivamente i risultati sono buoni e la maggioranza dei pazienti riesce a riprendere una vita attiva.