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Negli ultimi 15 anni la terapia dell’IP ha subito una rapida evoluzione soprattutto per i progressi ottenuti nelle forme di Ipertensione Arteriosa Polmonare. Sono disponibili terapie differenti a seconda del tipo di IP. Nelle forme secondarie ad altre patologie si tenta di risolvere la malattia che ha causato l’IP, senza utilizzare farmaci specifici. Nelle forme di IAP (I gruppo della classificazione) si attua invece una terapia convenzionale e una terapia specifica. Attualmente i farmaci specifici appartengono a tre differenti classi:

  • ERA (antagonisti recettoriali dell’Endotelina): Bosentan (Tracleer) e Ambrisentan (Volibris);
  • Inibitori della fosfodiesterasi-5: Sildenafil (Revatio) e Tadalafil (Adcirca);
  • Prostanoidi: Epoprostenolo (Flolan), Treprostinil (Remodulin) e Iloprost (Ventavis).

Tali farmaci possono essere utilizzati in monoterapia o come terapia di associazione tra le diverse classi. Le cure attualmente esistenti permettono di aiutare quasi tutti i malati e permettono al medico di scegliere il trattamento più adatto a ciascun paziente. Infatti la terapia varia in base al tipo di IP, alla sua severità e alle caratteristiche del singolo paziente. I progressi fatti negli ultimi anni nel trattamento della IAP sono il risultato della continua ricerca scientifica che interessa la patologia. Sono tuttora in corso studi clinici atti a valutare l’efficacia di nuovi farmaci, appartenenti a classi diverse rispetto a quelle precedentemente menzionate.

 

FORME DI IP SECONDARIA: trattamento della malattia che ha provocato l’IP (II, III, IV e V gruppo della classificazione)

Nelle forme di IP secondaria il trattamento dovrà essere mirato ad eliminare le cause che hanno provocato la malattia. Se la patologia che ha determinato l’IP non viene curata, essa continuerà ad alimentarla. Inoltre, quando l’IP persiste per molto tempo, curare la malattia che l’ha innescata può non essere più sufficiente a farne regredire lo stato, per cui sarà necessario avviare un trattamento separato. Possiamo dire che l’IP, una volta iniziata, si nutre di se stessa.

 

IPERTENSIONE ARTERIOSA POLMONARE (I gruppo)

Gli obiettivi principali della terapia sono volti a curare lo scompenso cardiaco, a prevenire i fenomeni trombotici che si possono verificare all’interno dei vasi polmonari ristretti e a ridurre l’azione di quei fattori che provocano la vasocostrizione e la progressiva occlusione dei vasi del circolo polmonare. La terapia viene pertanto distinta in convenzionale (di base) e specifica.

 

TERAPIA CONVENZIONALE

E’ essenzialmente mirata al trattamento dei segni dell’insufficienza cardiaca congestizia. Si avvale di:

  • Ossigeno: con il progredire della malattia la quantità di ossigeno nel sangue può ridursi a tal punto da rendere necessario l’utilizzo di un apparecchio che lo eroghi per via nasale. Alcuni pazienti hanno bisogno di farne un uso continuo, altri possono aver bisogno di ossigeno supplementare solo quando camminano o durante la loro attività quotidiana. Secondo il grado di progressione della malattia è quindi opportuno evitare quelle condizioni che potrebbero esporre il soggetto a basse percentuali di ossigeno nell’aria inspirata, come le alte quote e i viaggi in aereo. L’ossigeno si può trovare in diverse forme: può essere portato a casa contenuto all’interno di bombole, nelle quali è immagazzinato ad una temperatura di -150 °C; si può trovare in grandi serbatoi dai quali è possibile riempirne altri piccoli e portatili, oppure si può affittare un concentratore di ossigeno, che lo aspiri dall’aria. Il concentratore necessita di una frequente pulizia, indispensabile per evitare di aspirare germi o polvere, e non può essere utilizzato per riempire bombole portatili. Un’altra opzione per l’erogazione dell’ossigeno è data da un sistema portatile che consiste in un contenitore molto più piccolo e leggero di una bombola normale, che eroga ossigeno. In ognuno di questi sistemi l’ossigeno viene inalato con una maschera facciale o attraverso una cannula (forcina nasale). Attenzione: l’ossigeno è altamente infiammabile, per cui occorre avere prudenza quando ci si trova in prossimità di fiamme o fonti di calore. È necessario mantenere la bombola ed il tubo di raccordo a una distanza di sicurezza da ogni fiamma o sigaretta accesa.
  • Diuretici: possono essere utilizzati ad alte dosi. L’insufficienza cardiaca provocata dalla IP causa ritenzione di liquidi. A volte è possibile contenere tale ritenzione riducendo il sale nella dieta. Altre volte occorre iniziare l’assunzione di un diuretico per aiutare i reni ad eliminare i liquidi in eccesso. Due diuretici usati comunemente sono la Furosemide (Lasix) e lo Spironolattone (Aldactone), quest’ultimo prevalentemente con un’azione di risparmiatore del potassio, importante per la stabilità elettrica del cuore. Infatti l’uso di diuretici può portare ad una eccessiva eliminazione di questo elettrolita, per cui è opportuno controllare periodicamente i suoi valori ed aiutare l’organismo a mantenere i suoi livelli normali, ad esempio mangiando cibi che ne sono ricchi: banane, pesche, legumi ed evitando alcuni alimenti come la liquirizia, che può farne abbassare i valori. L’utilizzo dei diuretici può provocare anche una eccessiva perdita degli altri elettroliti come il magnesio, responsabile di aritmie cardiache e debolezza muscolare. Cibi ricchi di magnesio includono: crusca, lenticchie, cereali integrali, noci, mandorle, arachidi e vegetali verdi.
  • Anticoagulanti: sono indicati nella prevenzione della formazione di trombi all’interno dei vasi ristretti, che può far peggiorare l’IP. Questi farmaci ostacolano la coagulazione del sangue. Alcuni studi hanno dimostrato che i pazienti con IP che assumono anticoagulanti hanno maggiori probabilità di sopravvivenza rispetto a quelli che non ne fanno uso. Di solito viene prescritto il Warfarin (Coumadin) o l’Acenocumarolo (Sintrom). È importante non andare al di sopra o al di sotto del livello ottimale di anticoagulazione. Sfortunatamente molti cibi, farmaci ed altre sostanze condizionano l’azione degli anticoagulanti. Per mantenere giusto il loro dosaggio, è necessario controllare periodicamente l’INR (International Normalised Ratio) o tempo di protrombina, che misura il tempo impiegato dal sangue per coagulare. La maggior parte dei pazienti deve effettuare questo controllo una volta al mese, tramite un prelievo sanguigno, la cui frequenza dipende dalla stabilità del valore di INR che va mantenuto nel range tra 2,0 e 2,5. Ciascun paziente assume una propria personale dose di anticoagulante; prendere una quantità maggiore di questo farmaco non vuol dire essere più malati; diversi fattori fanno in modo che individui diversi abbiano bisogno di un quantitativo di farmaco differente per ottenere lo stesso livello di anticoagulazione. Se durante l’assunzione della terapia anticoagulante è in programma un’operazione o anche una semplice chirurgia dentale, di solito è necessario sospendere la somministrazione degli anticoagulanti circa 3-4 giorni prima dell’intervento, perché per eliminare l’azione di tali farmaci occorre qualche giorno. Durante il tempo di sospensione il farmaco viene sostituito con l’eparina, attraverso delle iniezioni sottocutanee. La terapia anticoagulante può avere importanti effetti collaterali, perché aumenta la tendenza a sanguinare. Chi assume tali farmaci deve prestare particolare attenzione ed evitare tagli, ferite o traumi di ogni tipo. Sostanze che interagiscono con gli anticoagulanti. Per prevenire pericolose emorragie, non va utilizzata l’aspirina (acido acetilsalicilico) o le medicine che la contengono, a meno che non sia prescritta dal proprio medico. L’aspirina può causare perdita di sangue soprattutto all’interno del tratto gastro-intestinale. In generale vanno evitati gli antinfiammatori e gli antidolorifici. In caso di raffreddore o febbre può essere utilizzato, come analgesico o antifebbrile, il paracetamolo. In ogni caso, considerato che molti farmaci possono interagire con gli anticoagulanti, bisogna sempre avvertire il proprio medico che lo si sta usando. Modi in cui la dieta interagisce con gli anticoagulanti. La vitamina K, che ha un ruolo importante nella sintesi dei fattori della coagulazione, rende l’anticoagulante meno efficace. Si trova in grande quantità soprattutto nei vegetali a foglia larga, ma anche nell’olio di oliva e di soia. I vegetali possono comunque essere mangiati senza problemi. Bisogna solo evitare di cambiare la quantità di vegetali presenti nella propria dieta in modo improvviso. Per contro la vitamina E fa aumentare l’effetto dell’anticoagulante. Quindi è necessario far attenzione ogni volta che si cambia la propria alimentazione o si assumono nuovi farmaci. È buona regola consultare sempre uno specialista se si vuole intraprendere una dieta dimagrante o prima di utilizzare nuovi medicinali.
  • Digossina (Lanoxin): quando il ventricolo destro si è indebolito questa sostanza potrebbe aiutarlo a contrarsi meglio e in alcuni casi può essere valutato il suo utilizzo. Alcune sostanze come il Diltiazem (Dilzene, Tildiem) fanno aumentare l’effetto della digossina. In alcuni casi, questa sostanza può accumularsi nell’organismo e provocare sintomi come nausea, perdita di appetito, diarrea, mal di testa, confusione, depressione, disturbi alla vista e aritmie cardiache.
  • Ca-antagonisti: Nifedipina (Adalat), Diltiazem (Tildiem, Dilzene), Verapamil (Isoptin) e Amlodipina (Norvasc) I Ca-antagonisti sono farmaci molto efficaci nel trattamento di un sottogruppo di pazienti con IAP responsiva al test acuto di vasoreattività. Tale test viene eseguito durante il catete- rismo cardiaco destro, facendo inalare al paziente un vasodilatatore a breve durata d’azione, il più delle volte ossido nitrico. Circa il 10% dei pazienti risultano responsivi a questo test e possono trarre beneficio dalla somministrazione di tali farmaci ad alte dosi. In altri pazienti le piccole arterie dei polmoni possono essere talmente rigide da non riuscire più a dilatarsi neanche con l’aiuto del Ca antagonista, per cui l’utilizzo del farmaco può essere molto pericoloso. Infatti in questi pazienti la somministrazione di tali farmaci potrebbe provocare una dilatazione dei soli vasi sistemici e quindi una grave riduzione della pressione misurata al braccio, che può portare a gravi danni cardiaci.

COME FUNZIONANO Questi farmaci interagiscono con la modalità di contrazione cellulare. Infatti le cellule muscolari lisce nelle arterie hanno bisogno di calcio per contrarsi, per cui questi medicinali impediscono alle cellule di utilizzare il calcio, mantenendo le arterie dilatate e abbassando in questo modo la pressione sistemica (quella misurata al braccio) e quella del polmone.

QUALI CA ANTAGONISTI SI UTILIZZANO La sostanza più comunemente usata è la Nifedipina (Adalat); Amlodipina (Norvasc) e Diltiazem (Tildiem, Dilzene) sono altri esempi di calcioantagonisti che possono essere usati.

EFFETTI COLLATERALI I calcio antagonisti dilatano tutti i vasi sanguigni del corpo, non solo quelli che ne hanno bisogno (per i pazienti con IP è importante che si dilatino i vasi polmonari). Quindi gli effetti collaterali includono il gonfiore ai piedi, caviglie e polpacci. Tuttavia questi segni possono anche essere un indice di peggioramento dell’IP, per cui il paziente può avere difficoltà nel capirne la causa. In generale, se il farmaco ha ridotto l’affanno al paziente, il gonfiore dei piedi e delle gambe è probabilmente solo un effetto collaterale che può essere controllato con i diuretici. Se i piedi si gonfiano e l’affanno non è migliorato, bisogna avvertire il medico. A volte i calcio antagonisti fanno abbassare troppo la pressione sistemica generale (quella che si misura al braccio) provocando giramenti di testa. Altre volte ancora si può avere cefalea o ispessimento delle gengive. In tutti questi casi è importante informare il proprio medico.

DOSAGGIO Si tenta di raggiungere il dosaggio di farmaco più alto possibile, per avere il maggior beneficio clinico, compatibilmente con la comparsa degli effetti collaterali. Precauzioni da adottare se si usano i calcio antagonisti:

  • non masticare e non dividere le compresse per non distruggerne la matrice (struttura interna che serve per il rilascio della sostanza attiva ad una velocità costante nelle 24 ore);
  • non smettere mai improvvisamente la loro assunzione, la sospensione deve avvenire sotto la stretta supervisione di un medico perchè può portare anche a conseguenze cardiache gravi;
  • evitare di bere grosse quantità di succo di pompelmo, perché possono potenziare l’azione del calcioantagonista.

 

TERAPIA SPECIFICA

L’utilizzo dei farmaci specifici per l’ipertensione arteriosa polmonare si basa sulla modifica dei fattori responsabili dello sviluppo delle lesioni tipiche della malattia. Gli obiettivi della terapia sono:

  • correggere la ridotta produzione di prostaciclina, sostanza ad azione vasodilatante ed antiproliferativa (Epoprostenolo, Treprostinil, Iloprost);
  • ostacolare l’effetto di una proteina ad azione vasocostrittrice, l’Endotelina, maggiormente presente nei pazienti con IAP (antagonisti recettoriali dell’endotelina: Bosentan, Ambrisentan);
  • potenziare l’effetto dell’ossido nitrico (NO), un potente vasodilatatore presente nell’organismo (inibitori della fosfodiesterasi 5: Sildenafil, Tadalafil).

 

PROSTACICLINE: Epoprostenolo (Flolan), Treprostenil (Remodulin), Iloprost (Ventavis).

1. EPOPROSTENOLO (Flolan)

L’Epoprostenolo (“Flolan” è il nome commerciale) è una molecola sintetizzata in laboratorio, ma agisce come una sostanza prodotta naturalmente nel nostro organismo (prostaciclina) dalle cellule che rivestono i vasi sanguigni (cellule endoteliali). È stato il primo farmaco disponibile per la terapia della IAP (introdotto in Italia nel 1999). Nel settembre 1995, l’agenzia del farmaco americana (Food and Drug Administration, FDA) ha approvato la sua commercializzazione in seguito ad una serie di studi che hanno dimostrato la sua efficacia nel migliorare la funzione cardiaca, la tolleranza allo sforzo e la sopravvivenza, in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare in III e IV classe funzionale. È stato dimostrato che tale terapia non va iniziata troppo tardi, in quanto i pazienti che iniziano in uno stadio più avanzato della malattia hanno un beneficio minore rispetto a chi inizia più precocemente.

COME FUNZIONA L’EPOPROSTENOLO

L’azione dell’Epoprostenolo si esplica in diversi modi: dilata i vasi sanguigni, impedisce alle piastrine di aggregarsi, migliora la funzione cardiaca, rallenta la crescita delle cellule muscolari che rivestono i piccoli vasi polmonari. La sua azione può anche migliorare nel tempo (questa è la ragione per cui i pazienti che non rispondono al test di vasodilatazione acuta possono comunque iniziare la terapia con il Flolan). Il suo effetto finale è la riduzione della pressione in arteria polmonare e in atrio destro e il miglioramento della funzione cardiaca e della saturazione di ossigeno nel sangue. I sintomi diminuiscono e in alcuni casi scompaiono. Questi cambiamenti si verificano già dopo qualche settimana dall’inizio della terapia ma a volte anche dopo mesi. In alcuni pazienti il Flolan sembra addirittura far regredire il corso della malattia.

PREPARAZIONE DEL FARMACO

La preparazione del farmaco richiede attenzione in ogni singolo passaggio. Infatti il Flolan è disponibile sotto forma di polvere essicata a freddo che deve essere sciolta in un solvente (glicina) prima di poter essere somministrata. Il farmaco, una volta preparato, va caricato all’interno di un apposito serbatoio che a sua volta verrà collegato alla pompa che lo infonderà in maniera continua (ventiquattro ore su ventiquattro). Queste operazioni devono essere fatte giornalmente, di solito dal paziente o da un membro della sua famiglia.

SOMMINISTRAZIONE DEL FARMACO

La durata di azione del Flolan è molto breve (di soli pochi minuti) e questo spiega perché non può essere assunto sotto forma di pillole, ma necessita di un’infusione endovenosa. La sua somministrazione prevede l’utilizzo di pompe di infusione portatili (della grandezza di un walkman). La pompa infonde ininterrottamente il farmaco attraverso un catetere in silicone, inserito in sala operatoria con anestesia locale, che dopo un decorso sotto la cute di circa 8 10 cm (viene tunnellizzato) è inserito nella vena succlavia. Il decorso sottocutaneo è necessario per dare stabilità al catetere e ridurre il rischio di infezioni. La pompa di infusione viene indossata in una parte del corpo (può essere legata alla cinta o posizionata in un marsupio, in una borsetta o in uno zainetto). Il dosaggio del farmaco viene aumentato periodicamente per raggiungere la dose ottimale, quella che permetterà di ottenere la massima efficacia clinica. Tale dose è personalizzata, tiene conto anche del peso corporeo del soggetto, e necessita di aumenti periodici, perché i pazienti sviluppano una certa resistenza al medicinale (tolleranza).

EFFETTI COLLATERALI

Gli effetti collaterali sono frequenti, ma nella maggior parte dei casi sono sopportabili e di solito diminuiscono man mano che l’organismo si abitua al farmaco (tendono ad aumentare ogni volta che si aumenta la dose e poi si stabilizzano di nuovo). I più frequenti sono dovuti alla vasodilatazione che il farmaco provoca nell’organismo e sono: vampate, cefalea, dolore alle mascelle e alle gambe, nausea e diarrea. Per diminuire il dolore alla mascella (che si riduce masticando) si consiglia di iniziare il pasto mangiando lentamente un craker o un pezzo di pane. Il Paracetamolo può ridurre la cefalea causata dal Flolan, mentre la diarrea può essere ridotta con Lopemid o Imodium. Il Flolan rende le persone più sensibili alla luce, per cui chi ne fa uso deve evitare di esporsi troppo al sole. Una volta iniziata, la terapia con Epoprostenolo non deve mai essere bruscamente interrotta, poiché anche una breve interruzione può causare una rapida ricomparsa dei sintomi e in alcuni casi la morte. Quindi è necessario tenere a portata di mano una pompa di sicurezza, già programmata con la propria velocità di infusione, e batterie nuove in caso di guasti al sistema di somministrazione del farmaco.

RISCHI DI INFEZIONE

La complicanza più frequente in corso di terapia con Flolan è l’infezione legata alla presenza del catetere (accesso venoso). L’infezione si verifica in circa il 20% dei pazienti ogni anno (quindi in quasi tutti i pazienti nell’arco di 5 anni). È importante distinguere un’infezione locale da una sistemica. I segni di un’infezione localizzata della pelle sono: rossore, dolore, secrezioni, gonfiore. I segni di un’infezione generalizzata (che interessa tutto il corpo) sono: febbre, tremore e brividi, peggioramento dei sintomi abituali (affanno, stanchezza). Quest’ultima condizione è la più pericolosa per il nostro organismo, quindi è necessario riconoscerla prontamente per iniziare precocemente una terapia. La frequenza di infezioni si può ridurre cambiando regolarmente il bendaggio sterile e disinfettando la zona cutanea di inserzione del catetere ogni 3 giorni. È fondamentale, prima di preparare il Flolan, o di cambiare il catetere di raccordo, o la medicazione, lavarsi scrupolosamente le mani ed eseguire tutte le operazioni in un ambiente “pulito”. Se si è raffreddati o se si ha la tosse, è utile indossare una mascherina prima di armeggiare con i vari dispositivi del farmaco e della pompa.

QUANDO ANDARE AL PRONTO SOCCORSO PIU’ VICINO:

  • quando il catetere è ostruito e il Flolan non circola, anche se il dispositivo di infusione sembra funzionare bene (aumento del residuo di farmaco nel serbatoio);
  • quando il catetere è lesionato o danneggiato (prima di partire per il Pronto Soccorso, è utile pinzare il catetere in un punto tra il torace e l’area danneggiata);
  • quando il catetere viene sfilato dalla sua sede (in questo caso è utile applicare una pressione nel punto di inserzione cutanea del catetere con un tampone sterile);
  • quando il paziente ha la febbre alta, trema, ha brividi di freddo (questi possono essere i segni di un’infezione generalizzata)

SUGGERIMENTI AI PAZIENTI CHE USANO IL FLOLAN:

  • Porta sempre con te una pompa di riserva, batterie, tubi e il necessario per le medicazioni.
  • Dopo che il Flolan è stato miscelato alla soluzione liquida quest’ultima può gelarsi in caso di grande freddo, perciò proteggi la tua pompa e la tubatura.
  • In estate, per evitare che le tue riserve di ghiaccio si sciolgano mentre viaggi, chiedi al medico se i farmaci possono andare col ghiaccio secco in una borsa termica. Il farmaco deve essere conservato in un ambiente fresco ad una temperatura inferiore ai 25° C.
  • Se ti trovi in prossimità di un apparecchio RMN (Risonanza Magnetica Nucleare) tieni la pompa lontana dal campo magnetico così che il suo programma non venga cancellato.
  • Compra un calendario o un’agenda per annotare i giorni in cui devi cambiare la dose del farmaco o controllare il tuo tempo di protrombina/ INR, e prendere nota dei problemi e degli effetti collaterali dei farmaci che assumi (in modo da poterli riferire al tuo medico).
  • Per diminuire il dolore alla mascella prova a massaggiarti le guance quando mastichi il primo boccone. 
  • Per alleviare i crampi alle gambe prova ad immergerle nell’acqua calda, oppure coprile con una termocoperta programmata a temperatura minima.
  • Non passare attraverso il metal detector che si può trovare posizionato negli aeroporti o nelle banche. Dopo aver conosciuto persone di tutte le età, dai bambini piccoli fino agli anziani, che hanno una buona qualità di vita grazie all’Epoprostenolo, si può dire che i benefici di questo trattamento sono di gran lunga superiori ai suoi effetti collaterali. Molte delle persone che usano il Flolan vanno a scuola, viaggiano e continuano a fare il loro lavoro.

 2. REMODULIN (Treprostinil)

Il Remodulin è un analogo della prostaciclina, al pari dell’Epoprostenolo, ma rispetto a quest’ultimo ha sia una maggiore stabilità chimica, che permette di mantenerlo a temperatura ambiente già disciolto in una soluzione (rimane stabile anche per cinque anni), sia un’emivita più lunga (circa 4 ore) che garantisce la possibilità di somministrazione per via sottocutanea, ritenuta meno rischiosa e più maneggevole rispetto a quella endovenosa. Come il Flolan anche il Remodulin dilata i vasi sanguigni dei polmoni, ritarda il processo di proliferazione cellulare e la progressione del danno a livello della parete dei vasi. La sua azione incrementa la saturazione di ossigeno del sangue, aumenta la tolleranza all’esercizio fisico, migliora la funzione cardiaca, prolunga la sopravvivenza e migliora la qualità di vita di chi lo assume.

PREPARAZIONE E SOMMINISTRAZIONE DEL FARMACO

Il Remodulin viene somministrato per via sottocutanea (ovvero sotto la pelle) e non endovenosa come il Flolan. La sua erogazione viene effettuata tramite una piccola pompa a micro infusione, grande come un telefono cellulare, collegata ad un sottile catetere con inserzione sottocutanea. Il farmaco è contenuto in minuscole siringhe posizionate all’interno della pompa (attiva ventiquattro ore su ventiquattro); la siringa, che diventa il serbatoio interno della pompa, è collegata al catetere da infusione che viene inserito nel tessuto sottocutaneo dell’addome (dove è maggiormente rappresentato il tessuto adiposo). I pazienti imparano ad inserire il catetere nella pelle, in un punto detto “punto di infusione”. Il farmaco all’interno della siringaserbatoio va sostituito ogni 3 giorni circa, mentre il catetere sottocutaneo può essere cambiato meno frequentemente (di solito dopo qualche settimana). Il Remodulin non richiede miscelazioni o preparazioni speciali, il liquido è commercializzato in fiale di vetro già pronte all’uso. Non è necessaria nessuna refrigerazione. La cura e la gestione sia del punto di infusione che della pompa richiedono un ottimo livello di pulizia, come per il Flolan. L’igiene serve a ridurre i rischi di infezione localizzata nel punto di infusione sottocutanea del catetere. Il trattamento può essere iniziato in ospedale, per permettere ai medici e agli infermieri che si occupano di IP di insegnare al paziente tutti i “trucchi” per la gestione della terapia. La dose del farmaco viene progressivamente aumentata fino ad ottenere un beneficio clinico adeguato, così come per il Flolan. In alcuni paesi il farmaco può essere somministrato anche in forma endovenosa.

  • Tenere sempre pulite e tagliate molto corte le unghie delle mani. Giornalmente pulirle con lo spazzolino.
  • Fare una bella doccia prima di cambiare mensilmente il catetere.
  • Disinfettare le mani prima di preparare la medicina ogni tre giorni e prima di cambiare il catetere una volta al mese. Disinfettarle ulteriormente nei vari passaggi.
  • Quando si prepara la medicina o si cambia il catetere: usare un vassoio precedentemente disinfettato che servirà per appoggiarci il catetere nuovo, la medicina e lo sparaaghi.
  • Disinfettare il contenitore del remodulin e lo spara aghi ogni volta che si usano.
  • Disinfettare per bene la parte dove verrà inserito il catetere. Usare garza sterile e disinfettare a raggiera, come fossero raggi del sole.
  • Disinfettare le mani dopo aver buttato il vecchio catetere e disinfettare per bene la parte dove era inserito, betadine e acqua ossigenata e coprirlo con un cerotto.

Consigli: La settimana che si è cambiato il catetere mensilmente è preferibile indossare abiti comodi o stile impero o pantaloni con l’elastico lento. E’ importante stare comodi perché l’addome tende a gonfiarsi nei primi giorni. Se non si desidera far vedere la pompa si può nasconderla facendo cucire una piccola sacchetta all’interno del pantalone o della gonna se sono provvisti di elastico in vita. C’è chi inserisce la pompa nella giarrettiera o nel reggiseno. Molte persone usano un fazzoletto sopra il catetere per evitare maggiori irritazioni la settimana che si è cambiato il catetere. La sensibilità diminuisce perché la pelle non è in contatto con le varie stoffe. Attenzione che non sporga il filo del catetere perché potrebbe facilmente impigliarsi in qualsiasi cosa. Si eviterà la sostituzione dello stesso ed il conseguente dolore. Se il catetere si riempie di sangue è possibile che si sia rotto un capillare. Sostituirlo immediatamente con un nuovo catetere sul lato opposto dell’addome.

EFFETTI COLLATERALI

Lo svantaggio principale del Remodulin è il dolore nel sito di infu sione, che per alcuni pazienti può essere anche molto intenso. Solitamente questi disturbi sono limitati alla prima settimana dopo il cambio del sito di inserzione del catetere e possono essere gestiti con antidolorifici. L’entità del dolore varia da persona a persona e di volta in volta nello stesso paziente. Tuttavia col tempo il dolore, in coloro che lo avvertono e che continuano il trattamento, spesso sembra svanire o attenuarsi. I fastidi non sono dovuti alla presenza del piccolo catetere sottocutaneo che inietta la sostanza, ma potrebbero dipendere dall’ irritazione, provocata dal farmaco, ai terminali nervosi. Inoltre il Treprostinil può avere gli stessi effetti collaterali del Flolan, anche se di solito in forma più lieve, come: il dolore alla mascella, l’emicrania, il rossore facciale, la nausea, la diarrea ed il vomito. Alcuni individui possono anche sviluppare forme di sensibilità alla luce solare. Attualmente alcuni studi clinici stanno valutando la sua efficacia in una formulazione in compresse.

3. ILOPROST (Ventavis)

È un analogo stabile della prostaciclina con una emivita di circa 50 minuti. Questa sostanza, così come il Flolan e il Remodulin, dilata i vasi sanguigni e contribuisce a rallentare la progressione della malattia prevenendo la vasocostrizione e l’ostruzione dei vasi, incrementa la saturazione di ossigeno e la gittata cardiaca, migliora la tolleranza all’esercizio fisico. Nel trattamento dell’IP questo farmaco è stato usato inizialmente per via endovenosa; attualmente viene usato per via inalatoria nel tentativo di concentrare l’azione del farmaco nel circolo polmonare, dove incrementa il flusso di sangue ai polmoni.

SOMMINISTRAZIONE DEL FARMACO

L’Iloprost è inalato nei polmoni usando un nebulizzatore, un dispositivo che nebulizza il farmaco in vapore leggero costituito da piccole particelle. L’inalazione dura circa 10 minuti per ogni dose e gli effetti durano in media una o due ore. Il nebulizzatore deve essere conservato bene, pulito e mantenuto in buone condizioni. La cura e la gestione di una terapia di lunga durata richiede accortezza e manutenzione del dispositivo del nebulizzatore, mentre il momento dell’inalazione richiede una buona comprensione e collaborazione da parte del paziente, che dovrà regolare il suo respiro con l’erogazione del farmaco da parte del dispositivo. Sono necessarie numerose somministrazioni quotidiane (8-9 volte) in quanto l’effetto del farmaco dura solo per un tempo limitato. Questo aspetto può essere molto fastidioso per alcune persone, ma è fondamentale non saltare le dosi, perché gli effetti benefici della terapia sarebbero ridotti o addirittura completamente persi.

EFFETTI SECONDARI

Gli effetti secondari del Ventavis possono includere tosse fastidiosa o broncospasmo, mentre gli effetti collaterali tipici degli altri analoghi delle prostacicline (Flolan e Remodulin) sono molto meno frequenti (dolori alla mascella, nausea,vomito, diarrea, emicrania, rossori al viso, sensibilità alla luce). Un limite di questa modalità di trattamento è la necessità di effettuare inalazioni molte volte al giorno e spesso il bisogno di associare un altro farmaco per mantenere una efficace risposta clinica nel tempo.

 

 

ANTAGONISTI RECETTORIALI DELL’ENDOTELINA

L’Endotelina è una sostanza prodotta dallo strato di cellule che ricopre i vasi sanguigni e si trova normalmente all’interno del corpo. È un potente vasocostrittore che svolge un ruolo importante per il flusso del sangue, poiché restringe la parete dei vasi, facendo aumentare la pressione al loro interno. Esplica la sua azione attraverso l’interazione con due recettori ETA ed ETB. I recettori ETA promuovono un effetto vasocostrittore e di moltiplicazione cellulare, mentre i recettori ETB hanno un effetto diverso a seconda che si trovino sulle cellule endoteliali (vasodilatazione) o sulle cellule muscolari lisce (vasocostrizione). Nei malati di IP è stato documentato un aumento della sua quantità nel circolo sanguigno: ciò è dovuto sia ad un incremento della sua produzione sia ad una riduzione della sua eliminazione. Nel corso degli ultimi anni numerosi studi hanno dimostrato il ruolo dell’endotelina nello sviluppo dell’ipertensione arteriosa polmonare come importante mediatore della moltiplicazione delle cellule endoteliali e muscolari lisce. Si è anche osservata una correlazione tra la concentrazione nel sangue di questa proteina, la severità della malattia e la sua progressione. In conclusione, anche se non è ancora chiaro se l’aumento dell’endotelina sia la causa o la conseguenza della malattia, alcuni dati confermano l’ipotesi di un suo ruolo centrale nello sviluppo dell’ipertensione arteriosa polmonare.

1. BOSENTAN (Tracleer)

Il Bosentan è un antagonista dei recettori ETA ed ETB dell’endotelina, ed è attivo per via orale. Contrastando l’azione dell’endotelina, questo farmaco può portare ad un miglioramento della funzione cardiaca ed una riduzione della pressione sanguigna nei polmoni, migliorando così la tolleranza allo sforzo e la condizione clinica del paziente. Sulla base di queste osservazioni, alla fine degli anni ’90, è stata testata l’efficacia del Bosentan nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare idiopatica o associata a malattie del tessuto connettivo in III-IV classe funzionale NYHA. Questi dati sono stati confermati anche in pazienti con IAP associata a cardiopatie congenite e in pazienti in II classe funzionale NYHA. Inoltre si è recentemente concluso uno studio clinico che prevedeva l’uso di questo farmaco in pazienti con IP cronica tromboembolica non suscettibile di intervento chirurgico. I dati hanno dimostrato un miglioramento significativo della funzione cardiaca e della pressione polmonare. Il farmaco è generalmente ben tollerato, si inizia con la dose di 62.5 mg due volte al giorno e dopo quattro settimane, se non si manifestano eventi avversi, si aumenta alla dose di 125 mg due volte al giorno.

EFFETTI SECONDARI

È generalmente ben tollerato; in circa il 10% dei pazienti si osserva un aumento degli enzimi epatici che tende a normalizzarsi riducendo il dosaggio o interrompendo il trattamento. Per questo motivo si sconsiglia l’utilizzo del Bosentan in pazienti con una funzionalità epatica moderatamente o gravemente alterata o in pazienti con valori basali di transaminasi elevati. Per la possibilità di tossicità epatica i pazienti devono eseguire ogni mese un controllo delle analisi del sangue per la funzionalità del fegato. Gli effetti secondari segnalati includono la congestione nasale, l’emicrania, un aumento del flusso del sangue sulla pelle e sul volto (rossore al volto) e gonfiore agli arti inferiori. Si pensa che questo medicinale possa avere una certa interazione con l’anticoagulante, che comporti un aumento della dose per raggiungere l’INR terapeutico. Tracleer è commercializzato in tutti gli Stati dell’Unione Europea, Stati Uniti, Canada e Australia.

2. AMBRISENTAN (Volibris)

È’ un antagonista selettivo dei recettori ET-A dell’Endotelina a lunga durata d’azione e non ha importanti interazioni con altri farmaci. Viene assunto per via orale e i suoi effetti, documentati negli studi clinici, sono sovrapponibili a quelli ottenuti con gli altri farmaci della famiglia degli antagonisti recettoriali dell’endotelina. Ha dimostrato di migliorare la tolleranza allo sforzo, lo stato clinico e la funzionalità cardiaca in pazienti con IAP idiopatica e associata a malattie del connettivo in II-III classe funzionale NYHA. L’Ambrisentan ha una minore interazione con gli altri farmaci e provoca più raramente tossicità epatica. Necessita comunque del controllo mensile delle transaminasi ed è somministrabile in un’unica dose giornaliera, iniziando con 5 o 10 mg.

 

 

INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI 5

Questa categoria di farmaci agisce bloccando la fosfodiesterasi-5, l’enzima che promuove la trasformazione del GMP in GMPc (un enzima è una proteina che facilita le reazioni chimiche). L’aumento del GMPc intracellulare causa a breve termine vasodilatazione e cronicamente un effetto antiproliferativo sulle cellule muscolari lisce.

1. SILDENAFIL (Revatio)

Inizialmente questo farmaco, conosciuto con il nome commerciale di Viagra, era stato sviluppato per curare pazienti con malattie cardiache come l’angina. Durante il suo utilizzo è stato scoperto un “effetto secondario” inatteso: aiutava a migliorare l’erezione nell’uomo. Questa molecola è quindi conosciuta più comunemente per il suo utilizzo nel trattamento della disfunzione erettile (impotenza). Quando nel 1998 il Sildenafil è stato commercializzato sul mercato, il suo uso è stato considerato dai medici anche per il trattamento dell’IP. Il farmaco è stato approvato in Italia con il nome commerciale di Revatio, per il trattamento della IAP idiopatica e associata a malattie del connettivo in II-III classe funzionale NYHA, al dosaggio di 20 mg tre volte al giorno che può essere aumentato fino ad 80 mg tre volte al giorno. La sua assunzione comporta un aumento della tolleranza allo sforzo ed un miglioramento della funzione cardiaca. Alcuni studi suggeriscono un effetto favorevole nelle forme di IP severa secondaria a pneumopatie e nelle forme tromboemboliche non suscettibili di intervento chirurgico.

MECCANISMO D’AZIONE

Il Sildenafil provoca un rilassamento della muscolatura liscia dei vasi sanguigni che, a sua volta, ha l’effetto di far aumentare il flusso del sangue. Questo accade grazie all’inibizione dell’enzima “fosfodiesterasi-5” abbreviato spesso in PDE-5. Il Sildenafil dà luogo ad una complessa catena di eventi che coinvolge il sistema nervoso ed il rilascio di alcu ni messaggeri chimici nei tessuti. Uno di questi messaggeri è chiamato “GMP ciclico”, che induce i vasi sanguigni a dilatarsi distendendo lo strato muscolare che si trova nelle loro pareti. Normalmente l’azione del GMP ciclico nel corpo è interrotta dall’azione delle PDE-5. Il Sildenafil, inibendo l’azione delle PDE-5 prolunga l’azione del GMP ciclico. In questo modo i vasi sanguigni rimangono dilatati per un tempo più lungo ed il flusso di sangue migliora. Diversi studi clinici hanno valutato l’efficacia di questo farmaco nei malati di IP. I risultati di questi lavori sono incoraggianti, infatti hanno dimostrato che grazie al Sildenafil alcuni pazienti con IP hanno migliorato la loro capacità di esercizio fisico, con riduzione della pressione nell’arteria polmonare e un miglioramento della funzione cardiaca. Nel 2006, dunque, il farmaco è stato commercializzato per il trattamento dell’IAP con il nome “Revatio”. 

2. TADALAFIL (Adcirca)

È anch’esso un inibitore della fosfodiesterasi -5, assunto per via orale. La sua efficacia nel migliorare la tolleranza allo sforzo e la funzione cardiaca è sovrapponibile a quella ottenuta con dosaggi elevati di Sildenafil. Anche questa molecola, col nome commerciale di Cialis, è stata precedentemente commercializzata con indicazione per la disfunzione erettile. Solo recentemente è stato approvato in Italia, con il nome di Adcirca, per il trattamento di pazienti con ipertensione arteriosa polmonare idiopatica ed associata a malattie del tessuto connettivo in II e III classe funzionale al dosaggio di 40 mg una volta al giorno. Tutti i farmaci sin qui descritti si sono dimostrati efficaci nelle forme di ipertensione arteriosa polmonare idiopatica ed in alcune forme associate ad altre patologie (ad esempio malattie del connettivo). Vi sono studi non controllati che suggeriscono una possibile efficacia anche in altre forme di ipertensione arteriosa polmonare (IP associata a cardiopatie congenite, infezioni da HIV, utilizzo di anoressizzanti, malattie del fegato) ed ipertensione polmonare secondaria ad embolia polmonare distale.

 

 

INTERVENTI CHIRURGICI PER IL TRATTAMENTO DELL’IPERTENSIONE POLMONARE:

1. ENDOARTERECTOMIA POLMONARE

Questo tipo di intervento può essere eseguito nelle forme di ipertensione polmonare cronica tromboembolica o Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension (CTEPH). Questo tipo di ipertensione polmonare è dovuta ad un unico episodio di embolia polmonare (EP) non perfettamente guarita o ad episodi ricorrenti. La comparsa di CTEPH può quindi rappresentare una delle possibili evoluzioni di una EP, malattia che può progredire in diversi modi:

  • guarigione completa con dissoluzione del tromboembolo (minoranza di pazienti);
  • guarigione parziale, con una dissoluzione pressoché completa del coagulo di sangue (maggior parte dei casi); 
  • dissoluzione incompleta con ostruzione persistente di parte delle arterie polmonari con comparsa di ipertensione polmonare (CTEPH, piccola minoranza di casi).

Spesso i pazienti con CTEPH riferiscono di aver sofferto di uno o più episodi di EP acuta, altre volte si tratta di episodi che non sono stati riconosciuti come EP e il trattamento è stato tardivo. La reale incidenza della CTEPH non è nota. Negli Stati Uniti si verificano circa 600000 casi di EP per anno, con una mortalità dell’8- 25%; si ritiene che circa lo 0,1-0,5% dei sopravvissuti vada incontro a CTEPH. Un recente studio italiano ha stimato che circa il 3% dei pazienti con EP possano sviluppare CTEPH dopo 2 anni dall’episodio di EP. I sintomi della malattia sono uguali alle altre forme di ipertensione polmonare (affanno sotto sforzo o anche a riposo, segni di ritenzione idrica). È importante arrivare ad una diagnosi precisa di CTEPH perché se le lesioni sono vicine all’origine dell’arteria polmonare è possibile effettuare un intervento chirurgico di disostruzione delle arterie (endoarterectomia polmonare). L’intervento è piuttosto complesso, ma i risultati sono molto buoni: nella maggioranza dei casi si riesce ad ottenere una normalizzazione dei valori di pressione polmonare. Quindi il rischio dell’intervento è ampiamente superato dai benefici. Non vi sono limiti di età e possono essere operati anche pazienti anziani (80 anni) a patto che non abbiano altre malattie importanti (insufficienza renale, enfisema polmonare). In Italia il centro che ha la maggiore esperienza è la Cardiochirurgia dell’Ospedale S. Matteo di Pavia. I pazienti che sono stati operati devono seguire una terapia anticoagulante a vita e spesso devono essere sottoposti al posizionamento di un filtro cavale (un ombrellino che viene posizionato in una grossa vena che riporta il sangue dalle gambe e dall’addome verso il cuore; questo sistema evita che coaguli di sangue, che si possono formare nelle vene, raggiungano il circolo polmonare). Nei casi in cui le ostruzioni dei vasi polmonari siano troppo distanti per essere rimosse chirurgicamente, non vi sono attualmente medicine sicuramente efficaci, ma esistono delle esperienze promettenti con i farmaci utilizzati nelle forme di ipertensione arteriosa polmonare idiopatica.

2. TRAPIANTO DI POLMONE

Rappresenta l’ultima arma per il trattamento delle forme più gravi di ipertensione polmonare che non rispondono alla terapia con i farmaci. Per ottenere un risultato ottimale è importante che il trapianto non venga eseguito troppo presto o troppo tardi (in quest’ultimo caso il paziente avrebbe un rischio eccessivamente alto). È quindi importante che i medici che curano l’ipertensione polmonare siano in contatto con un centro che esegua il trapianto di polmone e decidano insieme con il chirurgo quando inserire in lista di attesa il paziente (si deve tenere conto che l’attesa media prima di eseguire un trapianto di polmone è tra i 18 e i 24 mesi). Per poter essere messi in lista per il trapianto di polmone bisogna avere alcune caratteristiche (età inferiore ai 60 anni per il trapianto di entrambi i polmoni, assenza di altre malattie gravi, come i tumori, buona funzione epatica e renale) ed essere in discrete condizioni generali e buon equilibrio psicologico. Ovviamente i nuovi polmoni devono essere di una grandezza adeguata per l’altezza del ricevente e deve esserci una certa compatibilità tra il donatore e il ricevente (stesso gruppo sanguigno). L’intervento viene di solito eseguito trapiantando un organo per volta (trapianto bilaterale sequenziale) iniziando dal polmone più danneggiato. Dopo l’intervento il paziente riceve una terapia che faccia “accettare” il nuovo organo (terapia immunosoppressiva) ed evitare “crisi di rigetto”. Le terapie attuali sono piuttosto efficaci, ma espongono il paziente al rischio di infezioni. Per tale motivo il paziente trapiantato deve essere controllato periodicamente per riconoscere sia un’eventuale fase di rigetto che le possibili infezioni. Complessivamente i risultati sono buoni e la maggioranza dei pazienti riesce a riprendere una vita attiva.